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Hidrogeles de ácido hialurónico con programación temporal para la regeneración del cartílago: desde el aporte inicial de oxígeno
1. Introducción
El cartílago articular es un tejido que soporta cargas y cuya capacidad de regeneración es muy limitada. Al ser un tejido avascular, el oxígeno y los nutrientes llegan a los condrocitos principalmente por difusión. Las lesiones que afectan a todo el espesor del cartílago rara vez se curan por sí solas y, con frecuencia, evolucionan hacia la osteoartritis, una afección que afecta a unos 595 millones de personas en todo el mundo, lo que supone el 7,6 % de la población mundial [1]. Los tratamientos actuales rara vez permiten restaurar un cartílago hialino duradero. La microfractura tiende a producir fibrocartílago de propiedades mecánicas inferiores, con tasas de fracaso del 11 al 27 % a los cinco años, mientras que el trasplante osteocondral y la implantación autóloga de condrocitos se ven limitados por la morbilidad en la zona donante y el tamaño del defecto [2][3]. Las células madre mesenquimales (CMM) ofrecen una alternativa debido a su potencial condrogénico; sin embargo, su supervivencia y diferenciación dependen en gran medida del microambiente circundante [2][4].
El oxígeno representa un reto fundamental. Una vez implantado, un constructo con escasa vascularización no puede suministrar suficiente oxígeno, lo que reduce la supervivencia de las MSC y la formación de la matriz [5]. El cartílago nativo, sin embargo, es hipóxico por naturaleza, con niveles de oxígeno que descienden del 5-7 % en la superficie a menos del 1 % en la zona profunda [6]. La hipoxia activa las vías dependientes de HIF-1α que impulsan la expresión de Sox9 y la condrogénesis [4]. Por lo tanto, un andamio eficaz debe suministrar oxígeno en una fase temprana para favorecer la supervivencia y, posteriormente, pasar a un entorno hipóxico que favorezca la formación de cartílago. Este artículo propone un hidrogel de ácido hialurónico (AH) programado temporalmente, diseñado para facilitar esa transición.
2. El ácido hialurónico como plataforma químicamente modulable
El AH es un glicosaminoglicano no sulfatado de origen natural que se encuentra en la matriz extracelular (MEC) del cartílago y en el líquido sinovial, donde contribuye a la organización de la matriz, la lubricación y el comportamiento celular [7][2]. Sus grupos hidroxilo y carboxilo le confieren una fuerte hidrofilia, capacidad de retención de agua y viscoelasticidad adecuadas para la articulación que soporta cargas [8]. El AH también es biológicamente activo: se une a CD44, RHAMM e ICAM-1, influyendo así en la adhesión, la migración, la proliferación y la actividad condrogénica [7].
El AH nativo por sí solo no es un andamio estructural ideal. Es soluble en agua, mecánicamente débil y susceptible a la degradación enzimática. La modificación química introduce grupos reactivos que permiten la reticulación en redes de hidrogel estables, cuya rigidez, hinchamiento, porosidad, degradación y transporte pueden ajustarse en función del grado de modificación [7]. El AH metacrilado (HAMA) es un ejemplo ampliamente estudiado; la densidad de reticulación debe equilibrar la estabilidad estructural con la deposición y la remodelación de la matriz [2]. La química del AH también permite una administración mínimamente invasiva mediante reticulación in situ tras la inyección en defectos irregulares [7]. Esta capacidad de ajuste convierte al AH en una plataforma químicamente programable cuyas propiedades pueden evolucionar en función de los requisitos de la regeneración del cartílago.
3. La disponibilidad de oxígeno como regulador temporal
Las necesidades de oxígeno de un constructo implantado cambian a lo largo del proceso de regeneración. Inmediatamente después de la implantación, las células situadas dentro de un andamio tridimensional se enfrentan a una grave privación de oxígeno, lo que induce estrés metabólico, reduce la viabilidad y dificulta la formación de la matriz [5]. Esto ha motivado el desarrollo de biomateriales generadores de oxígeno: el peróxido de calcio (CaO₂) reacciona con el agua para liberar oxígeno, y un sistema de GelMA/CaO₂ proporcionó una liberación sostenida durante hasta seis días y mejoró la supervivencia de los condrocitos en condiciones de ausencia de oxígeno [5].
Sin embargo, la deficiencia de oxígeno no debe eliminarse por completo durante la regeneración. El cartílago maduro es hipóxico por naturaleza, y los bajos niveles de oxígeno estabilizan el HIF-1α, lo que promueve la expresión de SOX9 y la diferenciación condrogénica [4]. Los hidrogeles dinámicos de AH demuestran que la condensación de las MSC genera estructuras multicelulares hipóxicas con una mayor señalización de HIF-1α y expresión de genes condrogénicos, lo que potencia el depósito de matriz [4]. Esto crea una paradoja del oxígeno: el oxígeno en las primeras fases es necesario para la viabilidad celular, pero una oxigenación prolongada puede suprimir la señalización hipóxica que favorece la condrogénesis. En lugar de tratar la deficiencia de oxígeno como un problema que hay que superar, el oxígeno debería reconocerse como una variable de diseño que cambia con el tiempo.
4. Material propuesto: un hidrogel de AH generador de oxígeno programado temporalmente
El sistema propuesto es un hidrogel de AH programado temporalmente que modula el oxígeno local a lo largo del tiempo a través de tres fases secuenciales (fig. 1): la generación controlada de oxígeno protege a las MSC encapsuladas en una fase temprana; a medida que se agota la fuente de oxígeno, este disminuye gradualmente; la hipoxia fisiológica establece entonces la estabilización de HIF-1α, la señalización dependiente de SOX9 y la producción de matriz. El parámetro de diseño crítico es la curva de liberación de oxígeno, no un interruptor de encendido/apagado. Esta secuencia temporal aún no se ha demostrado en el cartílago y constituye la hipótesis central.
El CaO₂ es una fuente de oxígeno prometedora: su baja solubilidad en agua favorece una liberación prolongada, y su cinética depende en gran medida de la concentración (las formulaciones al 0,5 % y al 1 % liberaron aproximadamente un 9,8 % y un 10,1 % de oxígeno el primer día, frente al 52,3 % de la formulación al 3 %) [5]. Sin embargo, la hidrólisis produce H₂O₂, que puede generar especies reactivas de oxígeno citotóxicas, y el hidróxido de calcio puede alterar el pH. La catalasa o el dióxido de manganeso pueden acelerar la conversión del H₂O₂ para limitar el estrés oxidativo, mientras que la encapsulación del CaO₂ en polímeros hidrofóbicos como el PLGA o el PCL reduce la liberación repentina; el tamaño de las partículas y las propiedades superficiales proporcionan un control adicional. La novedad radica en la combinación de HA y CaO₂ para producir una trayectoria de oxígeno controlada en tres fases: apoyo inicial, disminución gradual e hipoxia fisiológica.
5. Validación experimental
La hipótesis podría comprobarse variando la cinética de liberación de oxígeno en hidrogeles de HA cargados con MSC, manteniendo al mismo tiempo una composición y unas propiedades mecánicas comparables. Se compararían cuatro perfiles: un control de HA sin generación de oxígeno, formulaciones de CaO₂ de liberación rápida e intermedia, y una formulación de liberación sostenida. Resulta de especial interés una formulación de liberación intermedia que evite la privación temprana de oxígeno antes de volver a condiciones hipóxicas; la formulación de liberación sostenida permitiría comprobar si la oxigenación prolongada compromete la condrogénesis.
La caracterización de los materiales (oxígeno disuelto, hinchamiento, degradación, porosidad, reología) confirmaría los microentornos temporales previstos y permitiría diferenciar los efectos dependientes del oxígeno de los mecánicos. La evaluación biológica distinguiría la fase de supervivencia temprana (viabilidad, actividad metabólica, apoptosis) de la fase condrogénica posterior (estabilización de HIF-1α, expresión de SOX9/COL2A1/ACAN, deposición de colágeno II y glicosaminoglicanos). El resultado previsto es una ventana temporal óptima, más que un beneficio monótono: una formulación de liberación intermedia debería proporcionar la combinación más sólida de viabilidad inicial y posterior formación de la matriz.
6. Limitaciones y desarrollo futuro
Es probable que la ventana terapéutica para la oxigenación sea estrecha, y es poco probable que la relación entre el oxígeno y la regeneración sea lineal. La química del CaO₂ introduce limitaciones: la acumulación de H₂O₂ y ROS puede ser citotóxica, el hidróxido de calcio altera el pH, y la encapsulación y la catálisis aumentan la complejidad del andamio y los retos de fabricación [5][2]. Es posible que la cinética de liberación in vitro no se pueda extrapolar a la articulación, donde el consumo de oxígeno, el intercambio de fluidos, la degradación enzimática, la carga mecánica y la inflamación alteran el comportamiento; los factores específicos del paciente y del defecto hacen que no exista una única curva de liberación válida para todos los defectos [5]. Los trabajos futuros podrían pasar de una liberación preprogramada a una liberadora sensible, utilizando procesos químicos sensibles al oxígeno, a los ROS o a los metabolitos que regulen la generación de oxígeno en respuesta a las condiciones locales.
7. Conclusión
Esta propuesta replantea el oxígeno como una variable de diseño que varía en el tiempo, en lugar de un problema que debe corregirse continuamente. El hidrogel de HA-CaO₂ programado temporalmente constituye un paso intermedio hacia los biomateriales adaptativos. Demostrar que una trayectoria definida de liberación de oxígeno mejora la formación de cartílago sentaría las bases para la creación de andamios que funcionen no solo como matrices estructurales, sino como microentornos dinámicos que regulen activamente la regeneración tisular.
Referencias
- Colaboradores del estudio GBD 2021 sobre osteoartritis. (2023). Carga global, regional y nacional de la osteoartritis, 1990-2020, y proyecciones hasta 2050: un análisis sistemático para el estudio sobre la carga global de morbilidad de 2021. The Lancet Rheumatology, 5(9), e508–e522. https://doi.org/10.1016/s2665-9913(23)00163-7
- Wang, M., Wu, Y., Li, G., Lin, Q., Zhang, W., Liu, H. y Su, J. (2024). Biomateriales para la reparación del cartílago articular: estrategias y aplicaciones. Materials Today Bio, 24, 100948–100948. https://doi.org/10.1016/j.mtbio.2024.100948
- Krakowski, P., Rejniak, A., Sobczyk, J. y Karpiński, R. (2024). Integridad del cartílago: una revisión de las propiedades mecánicas y de fricción y de los enfoques de reparación en la osteoartritis. Healthcare (Basilea, Suiza), 12(16), 1648. PubMed. https://doi.org/10.3390/healthcare12161648
- Yang, B., Li, Z., Yang, Z., Zhao, P., Lin, S., Wu, J., Liu, W., Yang, X., Xie, X., Zong, Z., Lyu, Y., Yang, Z., Li, G., Ngai, T., Zhang, K. y Bian, L. (2025). La recreación del metabolismo hipóxico en organoides cartilaginosos mediante interacciones adaptativas entre células y matriz potencia la lactilación de histonas y la regeneración del cartílago. *Nature Communications*, 16(1). https://doi.org/10.1038/s41467-025-57779-6
- Montesdeoca, C. Y. C., Afewerki, S., Stocco, T. D., Corat, M. A. F., de Paula, M. M. M., Marciano, F. R. y Lobo, A. O. (2020). Hidrogeles inteligentes generadores de oxígeno que favorecen la supervivencia de los condrocitos en entornos sin oxígeno. Colloids and Surfaces B: Biointerfaces, 194, 111192. https://doi.org/10.1016/j.colsurfb.2020.111192
- Fermor, B., Weinberg, J. B., Pisetsky, D. S. y Guilak, F. (2005). La influencia de la tensión de oxígeno en la inducción de óxido nítrico y prostaglandina E2 por estrés mecánico en el cartílago articular. Osteoarthritis and Cartilage, 13(10), 935–941. https://doi.org/10.1016/j.joca.2005.05.001
- Tsanaktsidou, E., Kammona, O. y Kiparissides, C. (2022). Avances recientes en hidrogeles a base de ácido hialurónico para aplicaciones en ingeniería de tejidos cartilaginosos. Polymers, 14(4), 839. https://doi.org/10.3390/polym14040839
- Li, H., Qi, Z., Zheng, S., Chang, Y., Kong, W., Fu, C., Yu, Z., Yang, X. y Pan, S. (2019). La aplicación de hidrogeles a base de ácido hialurónico en la ingeniería de tejidos óseos y cartilaginosos. Advances in Materials Science and Engineering, 2019, 1–12. https://doi.org/10.1155/2019/3027303
Este ensayo es una candidatura destacada para la Beca del Colegio de Materiales Avanzados de Stanford de 2026.
Biografía de la autora
Anne-Elise Guenet es estudiante de cuarto curso de Biología Molecular y Celular en la Universidad de Glasgow. Entre sus intereses se encuentran la biotecnología, la medicina regenerativa, la biología estructural y los biomateriales terapéuticos. Sus estudios de grado le han proporcionado una amplia base en biología molecular y celular, con especial interés en la biología de las células madre, la ingeniería de tejidos y la medicina personalizada. En el verano de 2026, realizó unas prácticas en el Centro Escocés de Imagen Macromolecular (SCMI), donde adquirió experiencia en microscopía crioelectrónica e investigación en biología estructural. Esto profundizó su interés por la bioimagenología avanzada y la relación entre la estructura molecular y la función biológica. Actualmente se centra en trasladar la investigación biológica fundamental a aplicaciones biomédicas.
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