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  • Degradación de proteínas dependiente de metales y activada por la luz: Un fotosensibilizador heterobifuncional de rutenio(II) dirigido a la metalo-β-lactamasa 1 de Nueva Delhi

    • Degradación de proteínas dependiente de metales y activada por la luz: Un fotosensibilizador heterobifuncional de rutenio(II) dirigido a la metalo-β-lactamasa 1 de Nueva Delhi

    Título Degradación de proteínas dependiente de metales y activada por la luz: Un fotosensibilizador heterobifuncional de rutenio(II) dirigido a la metalo-β-lactamasa 1 de Nueva Delhi
    Autores Lars Stevens-Cullinane, Thomas W. Rees, Calum Evans, Po-Yu Ho, Mika Kintzel, Yew Mun Yip, Ruoning Jia, Jonathan Bailey, Eleanor Clifford, Ruqaiya Alam, Sarah Maslen, Stephane Mouilleron, Adrien Pasquier, Ok-Ryul Song, Scott Warchal, Joanna Redmond, Michael Howell, Svend Kjær, Mark Skehel, Manuel M. Müller, Eachan O. Johnson, Maxie M. Roessler, Jeannine Hess
    Revista Revista de la Sociedad Química Americana
    Fecha 11/27/2025
    DOI 10.1021/jacs.5c12405
    Introducción La resistencia a los antimicrobianos supone un importante riesgo para la salud mundial, pero el desarrollo de nuevos antibióticos sigue estancado. Los compuestos clínicos actuales proceden en gran medida de clases establecidas, contra las que las bacterias han desarrollado resistencia. Para hacer frente a este problema es crucial contar con terapias innovadoras. La degradación selectiva de proteínas, ejemplificada por las quimeras proteolíticas (PROTAC), tiene potencial, pero se ve obstaculizada por el complejo requisito de reclutamiento proteolítico celular. Este estudio presenta una nueva técnica que utiliza un complejo de rutenio activado por luz, LAMP-D (Light-Activated Metal-dependent Protein Degradation), que elimina la necesidad del reclutamiento de ligasas. Este método ofrece un control espacial y temporal preciso sobre la degradación de proteínas y puede dirigirse potencialmente a otras proteínas. En este estudio de prueba de concepto, la LAMP-D se dirige a la metalo-β-lactamasa 1 de Nueva Delhi (NDM-1). La NDM-1, prevalente en todo el mundo, es utilizada por bacterias Gram negativas para hidrolizar antibióticos β-lactámicos y es un objetivo clínico clave. Los ensayos in vitro demuestran que el complejo Ru1 mejora la inhibición de NDM-1 en más de 100 veces bajo exposición a la luz (450 nm, 20 J cm-2). Los análisis SDS-PAGE y de espectrometría de masas revelan que Ru1 degrada específicamente proteínas cercanas al sitio activo. En Escherichia coli que expresa NDM-1, Ru1 redujo la CMI de meropenem en 53 veces con irradiación de luz (450 nm, 60 J cm-2) y no mostró toxicidad para las células de mamífero.
    Cita Lars Stevens-Cullinane, Thomas W. Rees y Calum Evans et al. Light-Activated Metal-Dependent Protein Degradation: A Heterobifunctional Ruthenium(II) Photosensitizer Targeting New Delhi Metallo-β-lactamase 1". J. Am. Chem. Soc. 2025. Vol. 147(49):44860-44874. DOI: 10.1021/jacs.5c12405
    Elemento Rutenio (Ru)
    Materiales Compuestos químicos
    Industria Industria farmacéutica
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