Desinmunización para terapia génica: el emparejamiento con el huésped de constructos sintéticos de dedos de zinc permite la represión a largo plazo de la Huntingtina mutante en ratones

Título	Desinmunización para terapia génica: el emparejamiento con el huésped de constructos sintéticos de dedos de zinc permite la represión a largo plazo de la Huntingtina mutante en ratones
Autores	Carmen Agustín-Pavón, Michal Mielcarek, Mireia Garriga-Canut, Mark Isalan
Revista	Neurodegeneración molecular
Fecha	09/06/2016
DOI	10.1186/s13024-016-0128-x
Introducción	Las proteínas sintéticas dedo de zinc (ZF) están diseñadas para dirigirse a secuencias de ADN específicas, lo que ofrece un enfoque prometedor para la terapia génica. Nuestra investigación anterior introdujo un represor de la transcripción ZF, ZF-KOX1, que se une a las repeticiones CAG expandidas dentro del gen de la enfermedad de Huntington (EH), HTT, reduciendo eficazmente la expresión mutante y retrasando los síntomas neurológicos en un modelo de EH de ratón hasta 3 semanas. Este estudio pretende ampliar la duración de los efectos de la terapia génica mediante una única inyección cerebral. Reconociendo la potencial respuesta inmune a proteínas extrañas, desarrollamos un análogo de ZF-KOX1, mZF-KRAB, para un tratamiento más seguro en ratones junto con la administración del vector rAAV. También evaluamos la capacidad del promotor de la enolasa neuronal específica (pNSE) para mantener la expresión transgénica a largo plazo, con la esperanza de mantener la represión de HTT hasta 6 meses después de la inyección. Los resultados revelaron respuestas inflamatorias significativas y una pérdida neuronal moderada cuando se utilizó ZF-KOX1 o GFP no emparejados, mientras que mZF-KRAB evitó estos problemas. A pesar del declive inducido por el promotor pCAG en la expresión de ZF a las 6 semanas, el uso de un promotor de enolasa específico para neuronas mantuvo hasta un 77% de represión de HTT mutante en todo el cerebro 3 semanas después de la inyección, con efectos de represión que persistieron en un 48% y un 23% a las 12 y 24 semanas, respectivamente. Estos resultados sugieren la posibilidad de tratamientos a más largo plazo con constructos ZF-AAV adaptados al huésped, que muestran una toxicidad reducida y una mejor expresión de la proteína ZF y represión génica.
Cita	Carmen Agustín-Pavón, Michal Mielcarek y Mireia Garriga-Canut et al. Deimmunization for gene therapy: host matching of synthetic zinc finger constructs enables long-term mutant Huntingtin repression in mice. Mol Neurodegener. 2016. Vol. 11(1). DOI: 10.1186/s13024-016-0128-x
Materiales	Biomateriales
Industria	Industria farmacéutica

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